Higuain pada mulanya menolak panggilan dari kedua-dua pasukan kebangsaan Argentina dan Perancis,[18][19] kerana Higuain belum membuat keputusan untuk negara mana yang beliau akan bermain, sebelum memilih Argentina.[20] Higuain telah dipanggil oleh skuad Olimpik Argentina bagi perlawanan persahabatan menentang Guatemala pada bulan Februari 2008,[21] dan menjaringkan dua gol dalam penampilan sulungnya bersama pasukan Argentina dimana mereka menang 5-0, walaupun perlawanan itu tidak diiktiraf secara rasmi oleh FIFA sebagai perlawanan peringkat antarabangsa kelas "A".

Higuain telah dipilih oleh jurulatih, Diego Maradona untuk perlawanan terakhir kelayakan Piala Dunia FIFA 2010 menentang Peru dan Uruguay. Dia menjaringkan gol pertamanya ketika kemenangan 2-1 ke atas Peru pada 10 Oktober 2009. Beliau menjaringkan gol keduanya untuk Argentina dimana Argentina menang 1-0 ke atas Jerman di Allianz Arena di Munich pada 3 Mac 2010. Berikutan pasukan Argentina layak ke Piala Dunia, Higuain telah dimasukkan ke dalam skuad untuk Piala Dunia FIFA 2010. Beliau menjaringkan hatrik ketika Argentina menang 4-1 ke atas Korea Selatan dalam perlawanan kumpulan kedua mereka,[22] dan merupakan pemain Argentina yang ketiga menjaringkan hatrik dalam perlawanan Piala Dunia, selepas Guillermo pada tahun 1930 dan Gabriel Batistuta pada tahun 1994 dan 1998,[23] dan pemain pertama menjaringkan hatrik di kejohanan itu sejak tahun 2002. Gol yang dijaringkan ketika Argentina kalah 3-1 menentang Mexico dalam pusingan kalah mati membawanya ke jumlah empat gol, dan dia kekal sebagai salah seorang penjaring terbanyak untuk Argentina dalam pertandingan itu.